Abstraktné

Patologické jazvy-zahŕňajúcehypertrofické jazvy (HS)akeloidy-predstavujú abnormálne reakcie hojenia rán charakterizované nadmernou proliferáciou fibroblastov a ukladaním kolagénu. Každá konvenčná terapia (fyzikálna, farmakologická, chirurgická) má významné obmedzenia. Intralezionálna injekcia cez hypodermické ihly, hoci je bežná, trpíbolesť, slabá kompliancia pacienta, nerovnomerná distribúcia liečiva a trauma tkaniva. Mikroihly (MN) sa objavili ako transformačnétransdermálny systém podávania liečiv (TDDS)ktorý prekonáva bariéru stratum corneum, čo umožňujebezbolestná, jednotná, vysoká-biologická dostupnosťukladanie liečiva s minimálnou invazívnosťou. Tento článok poskytuje komplexný prehľad klasifikácie MN, ich rozširujúcej sa úlohy v manažmente patologických jaziev-zahŕňajúc podávanie liekov, génovú terapiu, fotodynamickú terapiu (PDT) a kombinované stratégie-a ich nový potenciál vvčasná prevencia jaziev.

1. Úvod: The Patological Scar Challenge

Patologické jazvy vznikajú, keď sa kaskáda hojenia rán obráti smerom k nadmernej fibróze. Zatiaľ čo mierne zjazvenie je normálna reparačná reakcia, aberantná signalizácia ju premieňa na HS alebo keloidné-stavy, ktoré spôsobujúfunkčné poškodenie, znetvorenie, bolesť a svrbenie. Súčasné liečebné modality zahŕňajú fyzikálnu terapiu, farmakoterapiu, biologickú liečbu a chirurgiu, ale každá je obmedzená stropmi účinnosti alebo nepriaznivými účinkami.

Farmakoterapia je obľúbená pre svojenákladovú-efektívnosť a pohodlieavšak nepriepustné stratum corneum vážne obmedzuje lokálnu biologickú dostupnosť liečiva. Injekcia do lézie túto bariéru obchádza, ale zavádzafóbia z ihly, bolesť pri injekcii, variabilné šírenie lieku a poškodenie tkaniva. MN riešia všetky tieto nedostatky: vytvárajú jednotné mikrokanály sminimálne zapojenie nociceptorov, povoliť samo{0}}správu a dosiahnuťvynikajúce využitie liekov​ bez prvého{0}}prechodu metabolizmu alebo degradácie gastrointestinálneho traktu.

2. Klasifikácia mikroihiel

Na základe mechanizmov podávania liekov sú MN rozdelené do piatich hlavných typov:

3. Mikroihly v patologickej jazveLiečba

3.1 Drogová-bezplatná (mechanická) terapia MN

Je pozoruhodné, že MN sa dokážu namáhaťterapeutické účinky bez akéhokoľvek užitočného zaťaženia-čisto prostredníctvom riadenej mechanickej modulácie kožného tkaniva.

Yeo a kol.​ vyvinula pevné MN pole-bez liečiv vyrobené ztekutý kryštálový polymér (LCP). Testované na modeli králičieho ucha HS, dosiahol83,3 % inhibícia zhrubnutia kože.

Tan a kol.​ preukázali v kontrolovanej štúdii, že výrazne pretrvalo používanie pevných MN bez -liekovznížený objem keloidova zmiernené súvisiacebolesť a svrbenie.

Zhang a kol.inžiniersky ahodvábny fibroín pevný MNa identifikovali základný mechanizmus: downreguláciu mechanosenzitívneho génuANKRD1, čo naznačuje zníženú kontraktilitu fibroblastov a mechanické namáhanie. MN ďalej potlačilaintegrin{0}}signalizačná os FAK, zníženie regulácieTGF- 1, -SMA, kolagén I a fibronektín-čo vedie k merateľným zlepšeniam farby, hrúbky a tvrdosti jaziev.

Porovnávacia štúdia naprieč7 materiálov(PMMA, PU, ​​PC, PLGA, atď.) v ušiach králikov vykazovali všetky skupiny MN významne zníženú hrúbku jazvy. PMMA MN inhibovali ukladanie kolagénu, mRNA -SMA, Ki-67 a TGF- 1; PU suprimovaný kolagén, -SMA a Ki-67; kolagén cielený na PC, Ki-67 a TGF- 1; PLGA redukoval kolagén, -SMA a TGF- 1-čo dokazujevýber materiálu priamo ladí antifibrotickú účinnosť.

3.2 MN-Asistovaná farmakoterapia

kortikosteroidy

Triamcinolón acetonid (TAC)-nabité DMN účinne znížili objem jaziev a znížili TGF{1}} a kolagén I.

Decker a kol.ošetrili 5 popálených pacientov s použitím HSbetametazón-nabité DMN; všetky vykazovali významné zníženiePOSAS (škála hodnotenia jaziev od pacienta a pozorovateľa)boduje snulová hlásená bolesť.

Chen a kol.doručenézlúčenina betametazón​ prostredníctvom hydrogélových MN na králičom modeli, čím sa dosiahne zníženie objemu jaziev, potlačenie kolagénu I/III a TGF- 1, vynikajúca biokompatibilita a riadené uvoľňovanie.

Kombinácia: Kortikosteroidy + Verapamil

Zhang a kol.​ co{0}}načítanéTAC + verapamil(blokátor vápnikových kanálov, ktorý inhibuje zápal a syntézu kolagénu) do DMN. Kombinácia prekonala každé liečivo samotné pri znižovaní hrúbky jazvy a expresie TGF- 1.

Kortikosteroidy + botulotoxín A + HA

Klinická štúdia ukázala, že po{0}}injekcii steroidov do lézie MN-sprostredkovala dodávkuBoNT-A + kyselina hyalurónováposkytuje synergické antifibrotické účinky a zároveň zmierňuje nežiaduce reakcie vyvolané steroidmi -a znižuje recidívu keloidov.

5-Fluóruracil (5-FU)

Park a kol.na doručenie použili CMN5-nanočastíc s obsahom FU​ do keloidov,-ktoré demonštrujú bezbolestné samostatné{1}}podávanie a účinnú inhibíciu keloidných fibroblastov.

A ROS/MMP-responzívne MNdosiahlo trvalé uvoľňovanie 5-FU, potlačilo proliferáciu fibroblastov, znížilo ukladanie kolagénu aremodeloval mikroprostredie patologickej jazvyvychytávaním ROS a vyčerpaním MMP.

Yang a kol.navrhnutý advojvrstvový MNsdvojfázové uvoľnenie: rýchle uvoľňovanie TAC (fáza 1) + trvalé uvoľňovanie 5-FU (fáza 2). Tento duálny systém liečiv maximalizoval synergiu, výrazne znížil aktivitu fibroblastov, ukladanie kolagénu, objem jazvy, TGF- 1 a kolagén I.

Bleomycín

Xie a kol.​ vyvinutý bleomycínom-nabité DMN, ktoré indukovali apoptózu fibroblastov a potlačili TGF- 1. Obnovenie kožnej bariéry nastalo v priebehu3 hodiny, čo potvrdzuje minimálnu invazívnosť.

Tranilast

Chien a kol.nabitýtranilast​ (antialergikum s antifibrotickou inhibíciou TGF- 1) do MN pre HS králikov. Výsledky: znížený objem jazvy a znížená regulácia TGF- 1, kolagénu I a -SMA-prekonala slabú rozpustnosť tranilastu a orálnu toxicitu.

losartan

Huang a kol.zapuzdrenélosartan(orálne použitie obmedzené rizikom hypotenzie) u DMN, čím sa dosiahne účinná inhibícia proliferácie/migrácie fibroblastov a znížená regulácia TGF- 1, IL-6 a kolagénu I na modeloch králikov.

Tradičná čínska medicína (TCM)

Shikonin-DMN (Ning et al.): potlačili životaschopnosť fibroblastov HS a expresiu proteínov súvisiacich s jazvami.

Protokatechualdehyd-DMN (Hao et al.): indukovali apoptózu fibroblastov, redukovali kolagén a inhibovali angiogenézu.

Kyselina galová + kvercetíndvojfázové DMN (Chen et al.): skoré uvoľňovanie GA oneskorená proliferácia; neskoré vydanie QU očistené ROS. Spoločne znížili reguláciu génov-súvisiacich s jazvami a inhibovali tvorbu keloidov.

3.3 MN-sprostredkovaná génová terapia

Génová terapia koriguje aberantnú génovú expresiu, ale bariéry pri podávaní pretrvávajú. MN poskytujú ideálne transdermálne vedenie.

Meng a kol.nabitýmiRNA-modifikované funkcionalizované exozómydo DMN. Systém znížil hrúbku HS, zlepšil distribúciu fibroblastov a zarovnanie kolagénu a znížil reguláciuTGF- 2, -SMA a p-Smad2/3.

Wang a kol.vloženéTGF- RⅠ siRNAvnútriupconversion nanočastice (UCNP)vnútri MNs. Po excitácii blízko -infračerveného žiarenia sa siRNA uvoľnila do dermis, čím umlčala cieľovú mRNA a inhibovala hyperproliferáciu fibroblastov a nadprodukciu kolagénu.

3.4 MN-Asistovaná fotodynamická terapia (PDT)

Účinnosť PDT je ​​obmedzená slabou penetráciou fotosenzibilizátora aochranná autofágia.

Huang a kol.kombinovaný ahyaluronidázou-nabitý MN(zlepšenie penetrácie 5-ALA) s ametformín-nabitý MN(inhibícia autofágie). Táto synergia zosilnila cytotoxicitu PDT, znížila objem jaziev a znížila reguláciu kolagénu I a TGF- 1.

Chen a kol.zapuzdrené afotokatalytický fotosenzibilizátor + chlorochín(inhibítor autofágie) vo vysoko{0}}silných MN. Priame podanie do hĺbky-do tkaniva zlepšilo tvorbu ROS a antifibrotické účinky, overené na králičích modeloch HS.

3,5 MN v kombinácii s inými modalitami

Ferroptóza-Vyvolanie MN(Zhao a kol.): Spustené strieborné nanoklastre a trigonelín zapuzdrené v ZIF-8 MNferoptóza-sprostredkovaná synergická HS terapia na modeloch králikov.

MN + Sonoforéza​ (Yang et al.): Ultrazvuk-zlepšil dodávanie MN výrazne zlepšil hĺbku prieniku liečiva do keloidného tkaniva.

MN + elektroporácia​ (Krina a kol.): Úspešne vyliečený jeden keloidný pacient-dramaticky sa zlepšila penetrácia TAC a zároveň sa minimalizovala bolesť.

4. Mikroihly v patologickej jazvePrevencia

Včasná detekcia a preventívny zásah sú hlavnými cieľmi pri liečbe jaziev. MN umožňujú oboje.

4.1 Včasná detekcia prostredníctvom MN-dodaných sond

Miao a kol.vyvinutý ablízko-infračervená fluorescenčná molekulárna sondaaktivovanýFAP-(nadmerne exprimovaný v keloidných fibroblastoch). MN-asistované doručovanie povolenépresná identifikácia keloidných fibroblastov pred úplným rozvojom lézie.

Zheng a kol.navrhnutý amolekulárna sonda-na báze nukleových kyselíndodávané prostredníctvom biologicky odbúrateľných MN na monitorovanie a reguláciuCTGF mRNAv dermálnych fibroblastoch. Uvoľnená siRNA potlačila TGF- RⅠ → znížila CTGF → zabránila nadmernému ukladaniu kolagénu.

4.2 Profylaktické umlčanie génov

Chun a kol.vytvoril atyramínom-modifikovaná želatína/SPARC siRNA nanokompozit MN. SPARC poháňa fibrózu cez nadprodukciu kolagénu. Tento MN umlčal SPARC v modeloch poranení myší,zníženie ukladania kolagénu počas hojenia bez spustenia imunitných reakcií-účinne predchádzať tvorbe patologických jaziev.

5. Súhrn a perspektívy do budúcnosti

Ponúkajú{0}}doručovacie systémy založené na mikroihličkáchbezbolestné, minimálne invazívne, účinné, bezpečné a{0}}priateľské k pacientomriešenia pre manažment patologických jaziev. Existujúce štúdie-zahŕňajúce mechanickú moduláciu, mono/kombinovanú farmakoterapiu, génovú terapiu, PDT a indukciu feroptózy-ustanovili MN akovšestranná platforma s viacerými{0}}mechanizmami.

Kľúčové výzvy však zostávajú:

Vylepšovaniemechanická pevnosťbez ohrozenia biokompatibility

Zlepšovanienosnosť liečivaastabilita formulácie

Dosiahnutiečasopriestorovo presné ovládanie uvoľnenia

Rozšírenie výroby podV súlade s GMP-podmienky

Dirigovanieprísne klinické skúšky​ preklenúť medzeru-k{1}}lavičke pri posteli

Akonové biomateriály, 3D tlač a dizajn-riadený AIkonvergujú, MN sú pripravené priniesťrevolučná zmena​ na liečbu a prevenciu patologických jaziev-, čím sa začína éra skutočne precíznej liečby fibrotických porúch.