V nadväznosti na našu predchádzajúcu sériu výkladu definície FDA, regulačných smerníc a bezpečnostných rizík pre produkty s mikroihličkami sa mnohí odborníci z odvetvia podelili o svoje pozorovania, že regulačný rámec FDA pre mikroihly má hmatateľný vplyv na kontrolu domácich produktov v Číne. Väčšina domácich pomôcok s kovovými mikroihlami triedy II je registrovaná pod rolovacími ihlami (20-03-05), čo je podkategória tradičných čínskych lekárskych nástrojov v klasifikačnom katalógu zdravotníckych pomôcok. Niektoré produkty sú registrované pod názvom „mikroihlová transdermálna náplasť“, a to aj podľa regulačného postupu pre tradičné čínske lekárske nástroje.

Viacerí čitatelia spomenuli monokryštálovo-kremíkové mikroihly vyvinuté v zámorí. Jeden produkt vyrobený spoločnosťou NanoPass (Izrael) získal v roku 2019 schválenie dovozu zdravotníckych pomôcok triedy III do Číny, čo predstavuje jeden z mála komerčne dostupných mikroihličkových produktov z monokryštálového kremíka na celom svete. Toto zariadenie bolo schválené FDA v roku 2009 ako zdravotnícke zariadenie triedy II pod obchodným názvom MicronJet 600, formálne označené akointradermálna ihla s jedným lúmenom. Jeho fyzická forma sa podstatne líši od kozmetických mikroihiel známych verejnosti; funkčne pripomína intradermálny injektor s krátkou ihlou. Počas klírensu FDA 510(k) boli tradičné intradermálne striekačky od Terumo a BD vybrané ako predikátové zariadenia, aby sa preukázala podstatná ekvivalencia.

V klinicko-výskumných kruhoch prehľadný článokDodávanie terapeutík s podporou mikroihiel a biosnímanie v klinických štúdiách(DOI:10.1016/j.joonrel.2023.07.023) je prvý komplexný prehľad venovaný výlučne klinickým skúškam s mikroihlami. Tento článok, ktorý čerpá základné poznatky z tejto publikácie, systematicky načrtáva technické kategórie, klinické scenáre, kľúčové zistenia skúšok a priemyselné trendy mikroihiel skúmaných v klinickom výskume.

Dodávanie terapeutickej liečby s mikroihlou a biosenzor v klinických štúdiách

Abstraktné

Mikroihly (MN) sú polia výstupkov v mikrónovej mierke integrované do rôznych platforiem zariadení. Sú široko študované z hľadiska terapeutického podávania, ako aj biosnímania in vivo a ex vivo. Mikroihly, ktoré ťažia z významných predností vrátane minimálne invazívneho bezbolestného podávania, možnosti samoaplikácie a kompatibility s rôznymi terapeutickými záťažami, sú veľkým prísľubom pre lokálne aj systémové podávanie liečiva. Tento prehľad sumarizuje globálne mikroihličkové klinické štúdie začaté od roku 2007. Testované mikroihličkové pomôcky sú zoskupené do piatich kategórií: duté mikroihly, mikroihličkové náplasti, rádiofrekvenčné mikroihly, mikroihlové valčeky a iné špeciálne mikroihly. Vykonáva sa systematická analýza zahŕňajúca konfigurácie mikroihiel, časový harmonogram skúšok a geografickú distribúciu.

Kľúčové slová: mikroihly; klinické skúšky; dodávanie liekov; diagnostická technológia; inovatívne terapeutiká; polymérne materiály

Úvod

Mikroihly sú mikrónové výbežky, ktoré sú zvyčajne dlhé niekoľko stoviek mikrometrov. Môžu byť pripevnené na valčeky, terapeutické rukoväte typu pera, náplasti alebo konvenčné striekačky. Ich základný mechanizmus sa spolieha na generovanie početných prechodných mikrokanálov cez kožnú bariéru na uľahčenie prieniku terapeutických činidiel do životaschopných vrstiev kože; niektoré konštrukcie môžu dosiahnuť priamy vstup liečiva do systémového obehu. Viacnásobné mikroihlové zariadenia, ktoré sa vyznačujú nízkymi profilmi bolesti, jednoduchou obsluhou, uskutočniteľnosťou domáceho použitia a priaznivými bezpečnostnými profilmi, dokončili klinické testovanie a dosiahli komercializáciu.

Táto štúdia prehľadala verejnú databázu ClinicalTrials.gov a identifikovala 127 klinických štúdií priamo súvisiacich s technológiou mikroihiel. Testované zariadenia boli rozdelené do piatich skupín: duté mikroihly, mikroihličkové náplasti, rádiofrekvenčné mikroihly, mikroihlové valčeky a rôzne mikroihly. Duté mikroihly sa ďalej delia na mikroinjekčné a neinjekčné biosnímacie typy; Náplasti na báze mikroihiel zahŕňajú rozpustné náplasti, potiahnuté náplasti a holé náplasti určené výhradne na predbežné ošetrenie pokožky.

Kategórie mikroihiel nasadených v klinických skúškach

2.1 Duté mikroihly

Duté mikroihly predstavujú najčastejšie používanú modalitu v klinických štúdiách, čo predstavuje 33,6 % všetkých zahrnutých štúdií. Podľa účelu použitia sa delia na mikroinjekčné a neinjekčné varianty biosnímania.

Typ mikrovstrekovania: dodáva rôzne terapeutické činidlá intradermálne do miest cieľového tkaniva;

Neinjekčný typ: primárne na odber vzoriek intersticiálnej tekutiny, aby sa umožnilo minimálne invazívne biosnímanie biomarkerov.

Reprezentatívne zariadenie: MicronJet 600 vyvinutý spoločnosťou NanoPass Technologies (Izrael). Ide o sterilný nástroj na jedno použitie vybavený tromi 600 μm monokryštálovo-kremíkovými dutými mikroihlami, kompatibilný s podávaním všetkých liekov schválených na intradermálnu injekciu.

Kľúčové klinické aplikácie

Dodávka vakcíny: Štúdia (NCT01304563) vykonaná Hongkongskou univerzitou podávala trivalentnú vakcínu proti chrípke prostredníctvom MicronJet 600, ktorá potvrdila priaznivú bezpečnosť a imunogenicitu.

Podávanie inzulínu: Výskum z Emory University Diabetes Center preukázal, že duté mikroihly môžu dosiahnuť efektívne a bezbolestné intradermálne podávanie inzulínu u detí a dospievajúcich s diabetes mellitus 1. typu.

Očná terapia: SCS Microinjector® vyvinutý spoločnosťou Clearside Biomedical využíva duté mikroihly na vstrekovanie suspenzie triamcinolónacetonidu do suprachoroidálneho priestoru na liečbu zápalových ochorení zadného segmentu, ako je uveitída.

2.2 Mikroihličkové náplasti

• 2.2.1 Rozpustné mikroihličkové náplasti

Vyrobené z hydrofilných polymérov. Po preniknutí kožou sa hroty ihiel lokálne rozpustia a uvoľnia nabité liečivá do cieľového tkaniva.

V teste náplasti vakcíny proti chrípke (NCT02438423) vedenej Emory University sa použila náplasť nesúca 100 vo vode rozpustných polymérových mikroihiel s dĺžkou 650 μm.

Spoločnosť SkinJet vykonala klinickú štúdiu (NCT03646188) skúmajúcu rozpustné mikroihličkové náplasti naplnené doxorubicínom na liečbu bazocelulárneho karcinómu.

• 2.2.2 Potiahnuté mikroihličkové náplasti

Nerozpustné substráty s terapeutickými činidlami nanesenými na špičkách mikroihiel.

Qtrypta™ (M207), mikroihličková náplasť na liečbu akútnej migrény, obsahuje 1987 titánových mikroihiel, každá s dĺžkou 340 μm.

Mikroihličkové náplasti potiahnuté abaloparatidom sa skúmajú na transdermálnu terapiu postmenopauzálnej osteoporózy.

• 2.2.3 Holé mikroihličkové náplasti

Sami nenesú žiadne užitočné zaťaženie. Sú určené len na predošetrenie pokožky, pričom vytvárajú mikrokanály na zvýšenie priepustnosti pokožky následných topických prípravkov. Systém 3M Microchannel Skin System (MSS) vykazoval vynikajúcu bezpečnosť a znášanlivosť subjektov vo viacerých klinických štúdiách.

2.3 Rádiofrekvenčné (RF) mikroihly

RF energia (3 kHz-300 GHz) je dodávaná do dermis cez mikroihlové elektródy, aby vyvolala dermálnu koaguláciu a spustila remodeláciu kolagénu, používa sa hlavne pri estetickom omladzovaní a liečbe jaziev.

Násadec Endymed PRO Intensif získal povolenie FDA pre estetické indikácie tváre.

Lutronic Infini je vybavený 49-kolíkovou vymeniteľnou kazetou s izolovanými pozlátenými mikroihlami, ktoré dodávajú sústredenú rádiofrekvenčnú energiu. Vymeniteľné kazety rôznych veľkostí sa prispôsobia léziám rôznych rozmerov.

2.4 Mikroihlové valčeky

Ručné zariadenia valčekového typu s mikroihlami z nehrdzavejúcej ocele namontovanými na valcovom bubne, vhodné na ošetrenie veľkých plôch pokožky. Systém MTS Roller™ od Clinical Resolution Laboratory poskytuje viaceré špecifikácie dĺžky ihly v rozsahu od 0,2 mm do 2,0 mm a široko sa používa v klinických štúdiách zameraných na opravu kože.

Trendy pozorované v mikroihličkových klinických skúškach

3.1 Štatistické profily klinických štúdií

• Geografická distribúcia: Najväčší počet mikroihličkových klinických štúdií (57 štúdií) hostili Spojené štáty, po ktorých nasledovala Európa a východná Ázia.
• Vývoj časovej osi: Prvá klinická štúdia s mikroihlami na svete sa začala v roku 2007; ročný počet pokusov dosiahol vrchol v roku 2018.
• Parametre zariadenia: Priemerná dĺžka mikroihly sa v rôznych modalitách podstatne líši; RF mikroihly majú najdlhšiu priemernú dĺžku približne 1560 μm.

3.2 Pokyny pre terapeutickú aplikáciu

• Dodávka liekov: malomolekulové chemikálie, peptidové a proteínové terapeutiká, prípravky na báze buniek a iné;
• Očkovanie: výskum intradermálneho podávania zameraný na chrípku, COVID‑19, osýpky, detskú obrnu a iné vakcíny;
• Biosnímanie: minimálne invazívne monitorovanie in vivo analytov v reálnom čase, ako je penicilín, laktóza a levodopa.

Záver

Vďaka svojej minimálne invazívnej povahe a užívateľsky prívetivej prevádzke demonštruje mikroihličková technológia široké perspektívy v terapeutickom podávaní, očkovaní a minimálne invazívnom biosenzorovaní. Technické prekážky stále pretrvávajú. Medzi budúce priority výskumu patrí zlepšenie kapacity dávkovania liečiva a optimalizácia nositeľnosti a analytického výkonu v reálnom čase pre nositeľné mikroihličkové senzory. Medzi komerčne dostupné mikroihličkové produkty schválené FDA doteraz patria MicronJet 600, SkinPen® Precision System a séria MTS Roller™.